胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤,由于其复杂的肿瘤微环境导致没有较好的治疗手段。而CAR T作为前景较好的抗肿瘤产品,在治疗血液瘤方面取得了巨大的突破,但对于实体瘤(比如胰腺癌)效果不尽人意,克服肿瘤微环境从而增强CAR T细selleck VX-765胞对实体瘤的治疗效果具有重要的意义。NKG2D由于其配体在肿瘤组织中显著上调且在正常组织中表达甚微,NKG2D/NKG2DL可以成为CAR T治疗中较好的靶点。且针对该靶点的CAR T细胞治疗肿瘤已有多项临床研究的报道,具有较好的安全性与有效性。在复杂的肿瘤微环境中,PD-1在T细胞耗竭过程中扮演着十分重要的角色,且其配体PD-L1在肿瘤细胞中高表达selleckchem,同时,IL-7可以促进T细胞向记忆细胞分化,但在肿瘤微环境中不被响应,由此PD-1与IL-7R导致了肿瘤浸润免疫细胞的迥异分化命运。本研究着眼于PD-1与IL-7R信号,在NKG2D-CAR T中共表达PD-1/IL-7R嵌合受体,期望逆转PD-1信号为IL-7信号,并由此增强CAR T功能。我们的研究结果发现PD-1/IL-7R嵌合受体的共表达引起NKG2D-CAR T细胞中NF-k B、Akt-m TOR、MAPK等IL-7R相关通路的活化,由此提高了CAR T细胞的增殖能力,增强其杀伤活性,同时记忆性T细胞的比例明显上xylose-inducible biosensor调,提示其可能具有更强且长期抗肿瘤的能力。体内实验结果亦证明PD-1/IL-7R-NKG2D-CAR T细胞具有更强的抗胰腺癌的效果,PD-1/IL-7R的共表达促进了体内CD8+T细胞比例的提高和激活。因此,联合PD-1/IL-7R嵌合受体可以为CAR T在实体瘤中的治疗提供思路。