单一的成像诊断与治疗均存在固有的缺陷和局限性,将多种成像技术或治疗方式相结合以获取更全面的病变信息或通过不同杀伤机制清除癌细胞是肿瘤精准诊断与高效治疗的有效手段。例如,将计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)成像相结合实施CT/MR双模态成像诊断,以及将化疗药物和具有治疗功能的纳米颗粒(如硒纳米颗粒)相结以调节不同的信号通路,克服肿瘤多药耐药性(MDR)协同高效杀伤肿瘤。其关键技术是构建合适的纳米载体将不同成像元素或抗癌药物整合在同一纳米平台,对其进行多功能化(靶向或肿瘤微环境响应性修饰等)后将成像剂或药物高效递送至肿瘤部位。尤其是,药物负载量高、易于负载多种药物和多功能化的纳米载体的构建依然是一个巨大的挑战。纳米水凝胶(NGs)是由高分子链通过物理或化学交联而成的三维网络结构材料,具有良好的亲水性、生物相容性、药物负载量和流变性,易于被肿瘤细胞吞噬。选择合适的主体高分子可使其兼具高分子和纳米凝胶双重载体负载药物特性(负载方式和负载容量),合理选择交联剂,如二硫键、二硒键等,赋予NGs肿瘤微环境(TME)的响应裂解能力,进而智能释放治疗药物,在肿瘤纳米药物领域具有广泛应用潜力。基于此,本论文以树状大分子或聚(N-乙烯基己内酰胺)为基体材料构建了两种NGs分别负载两种成像剂或治疗剂用于肿瘤双模态成像诊断和联合治疗。其主要内容如下:(1)多功能聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)纳米凝胶平台的制备用于肿瘤CT/MR的双模态成像研究显示,PAMAM树状大分子具有内部空间、可控尺寸和外围大量官能团等独特物理化学性质,是一种优良的造影剂和治疗剂纳米载体。树状大分子纳米凝胶(DNGs)将综合树状大分子和NGs的载体优点,能高效负载和递送造影剂或治疗剂至肿瘤部位。在此,我们通过反相微乳液法合成DNGs,在其内部包裹金纳米颗粒(Au NPs),表面螯合钆复合物(Gd-DTPA)和修饰靶向试剂RGD与抗蛋白吸附试剂丙烷磺内酯(1,3-PS),得到R-G@ADP用于肿瘤CT/MR双模态成像。结果显示,R-G@ADP呈圆球形均匀分散,尺寸约为113.89 nm,具有优异的X-射线衰减特性、弛豫率和细胞相容性,易于被胰腺癌细胞(Panc-2)吞噬。在体外的Panc-2 3D细胞球模型显示R-G@MAPK抑制剂ADP比对照材料纳米颗粒G3@AGP具有更高的渗透性。体内实验结果表明,小鼠体内的CT/MR成selleck激酶抑制剂像RG@ADP在各个时间点的HU和SNR信号值均高于G3@AGP,提示R-G@ADP更容易在肿瘤部位聚集,从而提高其在肿瘤部位的CT/MR成像效果。(2)聚(N-乙烯基己内酰胺)纳米凝胶(PVCL NGs)structure-switching biosensors平台负载Se NPs与化疗药物甲氨蝶呤(MTX)用于肿瘤的治疗研究表明,PVCL NGs的合成工艺简单且产量可控,其表面物理化学性质易于调节,近年来作为智能型载体备受关注。此外,MDR常导致单一化疗疗效不理想,多种化疗药物联用或与其他治疗方式联合常用来增强化疗效果。基于此,我们通过沉淀聚合法制备PVCL NGs,以此负载治疗性硒纳米颗粒(Se NPs)和化疗药物MTX得到纳米药物(MTX/Se@PVCL NGs),用于黑色素瘤(B16)细胞的联合治疗。结果显示,MTX/Se@PVCL NGs呈圆球形均匀分散,尺寸约为105.30 nm。其中NGs中的MTX具有良好的GSH响应释放性能。体外细胞实验结果显示,MTX/Se@PVCL NGs可以显著提高细胞内ROS水平,降低线粒体膜电位,进而诱导细胞凋亡。