癌症是威胁人类生命健康的重大疾病之一,目前临床具有手术、放射治疗、免疫疗法和化疗等治疗策略,其中化疗是最基础的癌症治疗方式,但面临治疗效率低、毒副作用强等科学问题,这主要归因于化疗药物的低稳定性、低药物溶解性、低生物利用度、低药理学和药效学参数、低递送效率、非特异性分布/缺乏特异性(意外脱靶效应)、在正常组织和器官(如肝脏和脾脏)积聚以及由于免疫刺激引起的高全身毒性。为了提高化疗的治疗疗效,需克服药物递送过程中的多重生物障碍,如缺乏对特定生理位点的靶向性、细胞摄取效率低和从核内体逃逸不良等。基于纳米技术的药物递送系统可有效改善药物的生物学分布,赋予化疗药物高上载量、长血液循环、良好实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhanced permeability and retention effect,EPR效应)等特点,实现可控地将药物靶向到需要其活性的癌细胞中,且最大程度降低对正常细胞活动的损害。因此,化疗药物经常被用作不同递送系统的“基础药物”,并结合不同“配方”以评估新系统的疗效和效率,提高化疗的治疗效果,并降低化疗药物的剂量限制性和心脏毒性。本论文以化疗药物递送系统的构建为出发点,以响应肿瘤微环境实现药物可控释放提高药物治疗效果为目的,设计并构建了两类化疗药物递送系统,具体内容如下:(1)为响应肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽(Glutathione,GSH)微环境,设计了一类GSH刺激响应型前药纳米凝胶(HHNP)用于增强肿瘤化疗。其中HHNP中的10-羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin,HCPT)是癌细胞凋亡的关键基石,通过HCPT分子内羟基与含双硫键交联剂的共价交联,并交联氨基化聚乙二醇进行表面获悉更多化修饰,获得水分散性良好、纳米尺寸的HHNP纳米凝胶,不仅显著延长了药物的半衰期,且HdiABZI STING agonist molecular weightHNP可高效富集到肿瘤部位并实现长时间滞留,进而实现HCPT药物的可控释放。HHNP纳米凝胶策略可有效保留药物的生物活性,引入被动靶向、刺激响应释放、可生物代谢等功能,显著提高了药物的治疗效率,并降低其毒副作用,为构建高效的化疗药物递送系统提供了一个新的启示。(2)为进一步提高化疗药物的治疗效率,构建了一种超分子组装体(DAS@CD-Ox Pt NPs),通过将化疗药奥沙利铂(Oxaliplatin,Ox Pt)缀合到β-环糊精(β-cyclodextrin,β-CD)上,与客体分子达沙替尼(Dasatinib,DAS)进行超分子组装,表现出累加或协同抗肿瘤治疗效果。实验表明Genetic compensation:DAS@CD-Ox Pt具有良好的血液相容性,可实现血液长循环。此外,酸性肿瘤细胞微环境可破坏组装体的主客体作用力,可控释放出DAS分子,重新恢复细胞内p53的高表达,同时肿瘤细胞内高浓度GSH可将低毒性CD-Ox Pt(IV)前药还原为高毒性Ox Pt(Ⅱ)分子形式,诱导细胞内DNA的双重损伤,并在小鼠CT26结肠癌模型中实现增强型化疗。该类超分子组装体可为协同化疗提供了一类多刺激响应性药物递送系统的制备方法,具有较好的应用前景。