为不合作儿童提供安全、成功的口腔治疗一直是儿童口腔医生面临的一项挑战,随着对儿童心理和安全治疗理念关注度的增高,以往所采取的保护性固定方式越来越不被提倡,镇静和全麻下治疗等舒适化疗法逐渐推广应用~([1])。相较于全身麻醉,有研究显示清醒镇静可改善儿童后续口腔治疗中的行为~([2])。对于残障和不合作儿童,清醒镇静还可以减少儿童的全麻次数。因此探索不合作儿童口腔诊疗中的镇静方案具有重要临床意义。右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)是一种强效、高选择性的α2肾上腺素受体激动剂,具有镇痛和镇静作用。DEX产生的镇静作用类似于自然睡眠,对呼吸影响小,在儿童中应用安全性较高~([3])。DEX给药方式多样,可通过静脉、口服、黏膜和肌注途径给药。其中,鼻内给予DEX的生物利用度相对较高且安全无创,临床应用常通过滴注或者雾化吸入给药~Mendelian genetic etiology([4-6])。滴注方式需要患儿合作,给药后易造成患儿发生哭闹及呛咳反应~([7]),从而导致药物的损失,影响镇静效果。雾化吸入给药是儿童术前镇静的新途径,药液通过口鼻吸入,理论上可减少药物的损失,促进药物快速、有效地输送到体循环,改善给药接受度。本研究首先通过系统评价和Meta分析评估雾化DEX在儿童诊疗中的镇静及抗焦虑效果;同时通过咽部雾化DEX的药效学、药代动力学动物实验研究,比较在不同给药方式下DEX的镇静效果及其在血浆和脑组织中的浓度变化;并通过临床试验探究雾化DEX在儿童口腔适度镇静下治疗的临床效果,从而为其在儿童口腔适度镇静中的应用提供理论依据及实验参考。第一部分雾化右美托咪定在儿童诊疗应用的系统评价及Meta分析目的:通过系统评价Meta分析评估雾化DEX在儿童临床应用的有效性及安全性。方法:检索中英文数据库,依据纳入排除标准筛选符合条件的文献,提取数据,应用Rev Man5.4.1进行Meta分析。结果:Meta分析显示雾化DEX在镇静成功率、焦虑评分、与父母分离以及接受面罩成功率方面显著优于空白对照/安慰剂组(P<0.01),与咪达唑仑差异无统计学意义(P>0.05)。雾化DEX镇静成功率高于水合氯醛及氯胺酮[RR=1.19,95%CI(1.07,1.32),I~2=40%,P<0.01;RR=2.96,95%CI(1.71,5.13),I~2=0%,P<0.01]。在不同剂量组间,(1.5-3)μg/kg较(0-1.5)μg/kg镇静深度更深,镇静成功率更高,与父母分离和接受面罩方面取得更满意的效果。(1.5-3)μg/kg与(3-4)μg/kg相比在镇静成功率及深度方面差异无统计学意义。RCT研究以及队列研究结果显示共发生236例药物不良反应(adverse drug reaction,ADR),ADR的发生率为32.37%(236/729)。结论:现有研究表明,诊疗前对儿童进行雾化DEX镇静是安全有效的,其镇静成功率高于水合氯醛及氯胺酮,与咪达唑仑相当。根据有效性结果,建议儿童雾化DEX剂量为1.5-3μg/kg。第二部分小鼠右美托咪定雾化给药药效学、药代动力学实验研究目的:通过动物实验探究咽部雾化DEX的药效学及药代动力学。方法:采用ICR雄性小鼠,随机分组后给予相应药物,分别于给药后5min,30min,60min进行自主活动实验,观察3min内小鼠的自主活动计数。建立LC/MS/MS方法测定小鼠血浆及脑组织中DEX浓度。结果:ICR雄性小鼠给药后5min,G2、G4-G8组小鼠自主活动次数显著小于G1组(P<0.05)。给药后30min,G2-G5、G7组小鼠自主活动显著小于G1组(P<0.05),相同给药剂量(20μg/kg)给药后30min,G4、G7组小鼠自主活动无显著性差异(P>0.05)且均显著大于G2组(P<0.05)。给药后60min,G4-G6组小鼠自主活动显著小于G1组(P<0.05);相同给药剂量(20μg/kg)给药后60min,G2、G7组小鼠自主活动差异无统计学意义(P>0.05),G7组显著大于G4组(P<0.05)。肌肉注射组小鼠血浆T_(1/2)为0.360±0.032h,T_(max)为0.061±0.019h,C_(max)为18.680±6.384ng/m L,脑组织T_(1/2)为0.303±0.137h,T_(max)为0.072±0.019h,C_(max)为19.740±2.427ng/g。经鼻给药组小鼠血浆T_(1/2)为0.354±0.181h,T_(max)为0.050±0.000h,C_(max)为19.580±6.188ng/m L,脑组织T_(1/2)为0.417±0.227h,T_(max)为0.072±0.191h,C_(max)为9.853±3.088ng/g。咽部雾化组小鼠血浆T_(1/2)为0.541±0.213h,T_(max)为0.050±0.000h,C_(max)为24.560±5.608ng/m L,脑组织T_(1/2)为0.516±0.078h,T_(max)为0.050±0.000h,C_(max)为16.970±5.523ng/g。结论:DEX咽部雾化给药对小鼠自主活动影响持续时间优于其它给药方式,和肌肉注射相比,起效时间缩短,持续时间增加,安全性风险未增加。第三部分雾化右美托咪定在儿童口腔诊疗的临床研究目的:评估雾化DEX与口服咪达唑仑两种不同镇静方法在儿童口腔诊疗的应用效果。方法:选取2022年5月至2023年2月于空军军医大学第三附属医院儿童口腔科拟进行口腔治疗的43例患儿随机分为两组。口服咪达唑仑组给予咪达唑仑(0.6mg/kg,单次最大剂量15.0mg),鼻黏膜雾化DEX组给予DEX(3μg/kg,单次最Mirdametinib使用方法大剂量100μg)。采用Ramsay量表评估患儿镇静效果,改良Houpt量表评估治疗过程中的哭闹、运动及整体行为情况。同时记录药物起效时间、患儿治疗过程中的心率、血氧饱和度、术中及术后不良反应。结果:口服咪达唑仑起效时间[21.00(9.25)min]与雾化DEX起效时间[20.00(7.50)min]差异无统计学意义(P>0.05),口服咪达唑仑较雾化DEX接受度更高(P<0.05)。两组哭闹(Z=1.112,P=0.266)、运动(Z=0.766,P=0.444)、整体行为评分(Z=0.720,P=0.472)及镇静效果差异无统计学意义。两组不良反应发生率(X~2=1.296Belumosudil体内实验剂量,P=0.255)及家长满意度(X~2=0.017,P=0.897)差异无统计学意义。结论:雾化DEX与口服咪达唑仑镇静起效时间及镇静效果相似,是治疗牙科焦虑症患儿有效安全的方法,但口服咪达唑仑的给药接受度更高。