氮杂环化合物在生物学上具有广泛的应用,尤其是在医药研究和有机合成领域,它们的作用越来越重要。乙内酰脲及其衍生物是诸多含氮杂环物的一种,其存在天然化合物中的数量极其稀少,在如抗癌、抗炎、抗糖尿病、抗微生物、肾上腺素受体调节、抗惊厥、抗血小板和抗HIOrthopedic infectionV等方面具有显著的活性。因其具有的特殊活性,吸引着无数的科研学者进行研究。对于此类化合物的获取方法,目前常用的就是化学合成法,人们在研究含氮杂环化合物时发现,通过1,3-偶极子环加成反应是构建含氮杂环化合物高效简洁的方法。通常,此类反应为多组分反应,其原料具有价廉易得,操作安全等诸多优点。因此,在设计反应路线时,将[3+2]环加成关键技术引入,用来合成五元氮杂环化合物,并最终取得了较好的效果。本文主要研究内容如下:(1)首先对反应路线中所需要的两个辅料合成,根据文献所示方法,以D L-α氨基异丁酸为起始原料在氯化亚砜的作用下与甲醇合成了2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐。4-氯-1-丁醇在咪唑与DMF作用下与TBSCl反应,进行羟基保护,合成氯代醚。之后,以4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈为起始原料与三光气反应合成3-三氟甲基-4-氰基苯异氰酸酯,筛选出最佳溶剂与缚酸剂,第二步是苯基异氰酸酯与Belumosudil分子量氨基酸甲酯发生[3+2]环加成反应制备芳基乙内酰脲,对其溶剂与碱进行条件筛选,第三步是芳基乙内酰脲与氯代醚进行乌尔曼C-N偶联反应,摸索出最selleck产品佳催化剂、配体、碱及温度。第四步进行羟基脱保护制备了RU58841,总收率为44%。之后在合成RU58841的基础上,以第二步关键中间体芳基乙内酰脲的为起始原料与溴乙腈发生乌尔曼CN偶联反应制备RU58642,单步收率为87.2%。并对每一步的反应机理进行介绍,并通过~1H NMR、~(13)C NMR及HR-MS对每一步产物进行了结构确证。(2)基于第一个工作的研究基础上,以4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈为起始原料与硫光气反应合成3-三氟甲基-4-氰基苯硫代异氰酸酯,然后3-三氟甲基-4-氰基苯硫代异氰酸酯与2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐进行[3+2]环加成反应构建了芳基硫代乙内酰脲环,之后与氯代醚进行乌尔曼C-N偶联,最后用TBAF对羟基进行脱保护得到了RU 59063,该路线的总收率达到了61.5%。并通过~1H NMR、~(13)C NMR及HR-MS对每一步的产物进行了结构确认。本文通过[3+2]环加成技术构建了乙内酰脲环,并且通过一系列的反应合成了三个最终产品:RU 58841、RU 58642及RU 59063。本文的创新点在于:首先以固体三光气替代原路线中的光气,提高了反应的安全性;在进行[3+2]环加成时,用氨基酸酯替代了氰化物,反应条件变得更加温和,不需要对废液进行专门处理;在C-N偶联时采用乌尔曼C-N偶联催化剂加配体的形式,加快了反应时间的同时,又提高了收率。该路线操作相对比较简单、安全性比较高、反应效果良好。