癌症进展过程中,肿瘤微环境(TME)由癌细胞塑造,以协助癌症的发展,支持癌细胞在生物体内的存活和迁移。打破肿瘤微环境可以抑制肿瘤细胞的生长。焦亡作为一种程序性细胞死亡(PCD)模式,其特征是细胞肿胀,质Schools Medical膜破裂和细胞内容物释放,可引起局部炎症并导致炎症细胞浸润,从而提供诱导机体免疫反应和改善TME免疫抑制状态的机会。另外,联合免疫疗法与其他疗法已被证明可以显著提高抗肿瘤疗效。联合治疗可以将肿瘤微环境从“免疫抑制”转变为“免疫原性”,增强肿瘤检查点阻断治疗的应答。然而,实现药物到肿瘤部位的递送仍然是一个重大挑战。刺激响应纳米递送系统显示出受控的药物递送和精确的药物释放。因此,本文构建了一种胞内双响应纳米药物用于焦亡介导的免疫治疗。首先合成胞内双响应的双硒交联剂(PSe-Se),并与甘露糖(MAN)交联实现吲哚菁绿(ICG)的高效负载,进而获得纳米尺寸稳定在～53 nm的IMs纳米药物。通过体外光热性能评价,IMs具有优异的光热稳定性能,这是由于PSe-Se交联剂与甘露糖交联提供的空腔结构减弱了ICG的聚集猝灭效应(ACQ)。接着,以小鼠4T1乳腺癌细胞作为模型,在细胞层面验证了IMs的靶向与识别肿瘤能力。当IMs被肿瘤细胞吞噬后,由于PSe-Se交联剂中存在的诸多Se-Se键打破了肿瘤胞内谷胱甘肽(GSH)与活性氧(ROS)的氧化还原平衡。MTT实验、细胞凋亡实验等表明了IMs具有优异的肿瘤细胞杀伤能力。通过Ca~(2+)内渗实验、蛋白印迹、RNA测序分析等验证了光触发IMs激活caspase-3切割GSDME的细胞焦亡机制。最后构建Pevonedistat4T1皮下瘤模型,在体内成像分布、体内光热成像中得知IMs具备优异的肿瘤靶向聚集能力,NSC125066小鼠并能在808 nm激光照射下产生优异的光热升温效应。在体内抗肿瘤实验中,IMs表现出优异的治疗效果和体内生物安全性。通过与auti-PD-1联合治疗,可有效抑制了原始肿瘤和远端肿瘤的生长,有效抑制了肺转移和延长了小鼠的生存周期。